Клиника
Применение Акрион форте в терапии папилломавирусной инфекцией
Хусайнов А.А., Ахмедов М.М.
Таджикский государственный медицинский университет
Актуальность. В последние годы во многих странах мира увеличивается заболеваемость папилломавирусной инфекцией. Проблема ее диагностики и лечения привлекает внимание врачей различных специальностей: урологов, гинекологов, онкологов, дерматологов[1,2]. Вирусы папилломы человека (ВПЧ), поражающие аногенитальную область, относятся к разряду возбудителей ИППП, но в отличие от других микроорганизмов, вызывающих генитальные инфекции, могут приводить к развитию различных опухолей как доброкачественных так некоторых форм рака половых органов (наиболее часто – рака шейки матки). Ряд исследователей полагает, что 10-15% всех неоплазм у человека напрямую связаны с наличием папилломавирусной инфекции. Максимальная заболеваемость, обусловленная ВПЧ, наблюдается в возрасте от 18 до 28 лет[3]. Однако и в более зрелом возрасте в силу возрастных изменений иммунитета часто наблюдаются клинические проявления папилломавирусной инфекции и клеточная трансформация ракового характера. При массовых исследованиях вирус папилломы человека обнаруживается у 40-50% молодых женщин, вызывая хроническую инфекцию шейки матки, реже – вульвы и влагалища. Наиболее часто ВПЧ-инфекция протекает субклинически, обычно на фоне различных гинекологических заболеваний, таких как вульвовагинит, псевдоэрозия шейки матки, эндоцервицит [4]. Лечение ПВИ остается довольно трудной задачей, несмотря на значительный арсенал средств и методов терапии. Поскольку полного излечения к настоящему времени достичь невозможно, считают, что целью проводимых лечебных манипуляций должна быть не элиминация возбудителя, а перевод инфекции в стадию устойчивой ремиссии (клинического выздоровления). В связи с этим предлагается следующая тактика ведения пациентов с ВПЧ-инфекцией : 1) разрушение папилломатозных очагов; 2) стимуляция противовирусного иммунитета, т. е. коррекция общего и местного иммунитета; 3) сочетание этих подходов, устранение факторов, способствующих рецидивам болезни. Поэтому понятен не только биологический и медицинский аспект этой проблемы, но и необходимость разработки новых эффективных методов лечения данной патологии.
Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности Акрион форте в комплексе с криодеструкцией в лечении поражений аногенитальной области ВПЧ.
Материалы и методы исследования. Всем больным на первом этапе в течение десяти дней назначался Акридон форте по 2 таб. 3 раза в день. После завершения курса проводилась криодеструкция жидким азотом с применением криозонда со специальными насадками (время экспозиции 60-90 секунд) за одну процедуру удалялось не более 7 элементов. После проведения криодеструкции повторно назначался 10-дневный курс препарата по аналогичной схеме. Акридон форте является диетической пищевой добавкой, обладает противовоспалительным, антимикробным, противоаллергическим и иммуномоделирующим действиями.
Под нашим наблюдением находилось 32 больных (20 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 18 до 50 лет. У лиц мужского пола клинические проявления ВПЧ протекали в виде остроконечных кондилом (у 3-х – в виде папиллярной разновидности с выраженным экзофитным ростом) при этом в патологический процесс вовлекались головка полового члена, крайняя плоть, анальная область. У женщин клинические проявления заболевания протекали в виде кондиломатоза вульвы (7 человек) и кондиломатоза влагалища (5 пациентки). Кроме того, у 7 женщин отмечались жалобы на зуд и жжение в области гениталий, скудные выделения из влагалища и дизурические явления, связанные с нарушением микробиоценоза влагалища, резким дефицитом лактобацилл и избытком условно патогенной микрофлоры. В связи с чем, этим пациенткам проводилась коррекция микробиоценоза влагалища назначением соответствующей терапии.
Результаты и их обсуждение. В процессе применения первого 10-дневного курса Акридон форте у большинства больных, как мужчин, так и женщин удалось добиться стабилизации патологического процесса. Отмечалось прекращение появления свежих кондилом, периферического и экзофитного роста имеющихся кондиломатозных образований, а также значительно снизилась острота воспалительной реакции. После проведения криодеструкции (как правило, в течение первых суток) возникали пузыри, после вскрытия которых, формировались плотно сидящие корковые массы. В процессе проведения второго 10-дневного курса Акрион форте (15-20 сутки от начала лечения) на месте бывших кондиломатозных образований возникали явления лёгкой атрофии, в ряде случаев обратная эволюция экзофитных элементов не сопровождалась проявлением стойких вторичных изменений. Динамическое наблюдение в сроки от 2-х до 9-ти месяцев показало, что стойкое клиническое выздоровление было достигнуто у 27 пациентов (84,0%). У одного больного рецидив заболевания возник спустя 30 дней после проведённого лечения, у 3-х пациентов – через 3 месяца и 2-х – через 7 месяцев. Рецидивы заболевания протекали в виде единичных, небольших по размеру кондилом. При повторном применении комплексного метода, у 2-х больных кондиломы полностью регрессировали уже на 5-6 день лечения Акридон форте, и проведения криодеструкции не потребовалось. Таким образом .Полученные в ходе лечения данные, убедительно свидетельствуют об отсутствии каких либо побочных действий и осложнений, а также о высокой клинической эффективности комплекса отдаленных результатов лечения. С целью предотвращения рецидивов заболевания, целесообразно рекомендовать назначение повторных курсов Акрион форте 1 раз в 3 месяца на протяжении года.
Список литературы
1. Авравийский Е. Р. Крапивница. Вирусные дерматозы. / Е. Р. Авравийский // Серия «Библиотека врача-дерматовенеролога». - 2000.-160 с.
2. Башмакова М. А., Савичева А. М. Папилломавирусная инфекция /М. А. Башмакова, А. М. Савичева// Н. Новгород: Изд-во НГМА.- 2002.-20 с.
3. Беляковский В. Н. Лечение папилломавирус-ассоциированных кондилом наружных половых органов / В. Н. Беляковский // Иммунопатология. -2003.- № 1.- С. 88-93.
4. Ван КрогД., Лейси С. Д., Гросс Д. Европейское руководство по аногенитальным бородавкам. / Д. Ван Крог, С. Д. Лейси, Д. Гросс // ИППП.- 2002. -№ 3. -С. 29-37.
Онкология
УДК 616-006-085.37
Ф.Н. Каримова
ИММУНОТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТОМ АКРИДОН ФОРТЕ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
Государственное учреждение «Республиканский онкологический научный центр» МЗ Республики Таджикистан,
Таджикский государственный медицинский университет
Статья свидетельствует о том, что применение Акридон форте в лечении рака шейки матки в сочетании с химиолучевой терапией позволяет усилить противоопухолевый эффект химиопрепаратов и лучевого воздействия за счет активизирующего влияния препарата на функции иммунной системы. Применение препарата Акридон форте должно занять свое место в комплексном лечении рака шейки матки.
Ключевые слова: рак шейки матки - комплексное лечение - иммунология.
Адрес для корреспонденции: Каримова Ф.Н., 734026, Республика Таджикистан, г. Душанбе, ул. И. Сомони, 59а, ГУ «Республиканский онкологический научный центр». E-mail: firuza.k@mail.ru
Рак шейки матки (РШМ) является одним из самых распространенных злокачественных новообразований в мире, составляет 60–80% всех форм рака гениталий, занимая второе место среди злокачественных опухолей женских репродуктивных органов после рака тела матки. Результаты мировой статистики свидетельствуют, что 1/3 всех опухолей у женщин и 16% от общего количества опухолей обоих полов составляют рак молочной железы и рак шейки матки. В последние годы в экономически развитых странах отмечен рост заболеваемости РШМ среди женщин молодого и среднего возраста [1].
Все большее внимание в последние годы уделяется состоянию иммунной системы при различных формах онкологической патологии, а также разработке методов терапии, основанных на использовании надзорных функций иммунитета
Большое внимание в последние годы уделяется и иммунологическим аспектам возникновения РШМ, поскольку одной из основных функций иммунной системы является элиминация опухолевых клеток.
Развитие РШМ сопровождается существенными изменениями иммунитета, тем более что в этиопатогенезе этого заболевания имеют определенное значение вирусные агенты [2-4].
Изменения выражаются, главным образом, в снижении количества и функциональных показателей клеток иммунитета, затрагивающих Т-лимфоциты, NK-клетки, цитотоксические моноциты и макрофаги, LAK-клетки (lymphokine activated killer cells), нарушением баланса субпопуляций Т-лимфоцитов, появлением в циркуляции незрелых Т-клеток, нарушением функции Т-хелперов, усилением продукции провоспалительных цитокинов [2-5]. При этом показатели гуморального иммунитета практически соответствуют нормальным даже на поздних стадиях развития опухоли. Нормальные показатели этой системы выявлены при III стадии и рецидивах заболевания менее чем у 15% больных [6].
Таким образом, многообразие и глубина нарушений иммунного статуса и развитие иммунодепрессии диктуют необходимость иммунокоррекции у больных РШМ.
На этом основании в последние годы интенсивно разрабатываются методы иммунологического сопровождения лечения злокачественных новообразований женской половой сферы. Применение средств иммунокоррекции позволяет улучшить качество жизни пациенток, снизить частоту развития нейтропении при проведении противоопухолевой терапии, уменьшить риск развития метастазов и рецидивов, повысить чувствительность опухолевых клеток к специфической терапии [7, 8].Иммунотерапевтическое воздействие называют четвертым видом лечения, наряду с основными – хирургическим, лучевым и лекарственным.
Лечение рецидивного и метастатического рака шейки матки (РШМ) представляет собой насколько сложную, настолько и актуальную проблему. Иммунотерапия этого заболевания имеет серьезное патогенетическое обоснование, хотя и не входит в его стандартное лечение. Давно установлена взаимосвязь между развитием опухоли и персистирующими вирусными инфекциями, которые, по-видимому, играют роль пускового механизма, способного активировать проонкогены. В настоящее время разработана и предложена для профилактического применения вакцина против ВПЧ высокого онкогенного риска.
Стандартное противоопухолевое лечение, даже успешное, нередко приводит к иммунологическим нарушениям, которые могут долго присутствовать у больных, создавая условия для развития рецидива и генерализации. Механизмы действия препаратов, созданных на основе цитокинов, предполагают направленность как на опухолевую клетку (модуляция экспрессии рецепторов и чувствительности к цитостатикам), так и на клетки иммунной системы (стимуляция распознавания, миграции, пролиферации, дифференцировки, эффекторных функций цитотоксических лимфоцитов).
Целью данной работы явилось изучение влияния Акридон форте на эффективность химиолучевого лечения больныхРШМ, оценить роль препарата в снижении побочных действий лучевого и химиотерапевтического лечения, а также изучить на клиническом материале динамику показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных с распространённым раком шейки матки. ПЦР исследование па наличие вируса папилломы человека, комплексная оценка, проведенной иммунотерапии препаратом иммуномодулятором Акридон форте на фоне химиолучевого лечения.
Методы исследования
В исследование включены 47 больных с раком шейки матки со стадией T1b-3, находившихся на обследовании и лечении в ГУ ОНЦ МЗ РТ в период с августа 2015г. по август 2016 г.
Изучение клеточного и гуморального иммунитета до и после сочетанного химиолучевого проведено всем 47 больным. 37 больных составили основную группу, которым проведено сочетанное одновременное химиолучевое лечение с включением в терапию иммунопрепарата Акридон форте . 30 больных составили контрольную группу получивших только химиолучевое лечение. Все больные как контрольной , так и основной группы были ВПЧ позитивными .
Молекулярно-биологический метод (ПЦР) с генотипированием ВПЧ высокого (16, 18, 31, 33) и низкого (6, 11) онкогенного риска проводился с использованием приборов и реактивов фирмы «LITEX» в НИИ гастроэнтерологии АН РТ.
Иммунологическое исследование крови осуществлялось с использованием моноклональных антител к поверхностным рецепторам к лимфоцитам человека с использованием люминесцентной микроскопии. Оценка содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов класса A, G и M (IgA, IgG, IgM) по Мancini, проводилась методом радиальной иммунодиффузии в НИИ Гастроэнтерологии АН РТ.
Результаты и обсуждение.
Все 47 обследованных больных были ВПЧ-позитивными . При этом у 28 больных выявлен -16 тип вируса, у 11 - 18 тип вируса, в 2 случаях – 6 тип ВПЧ ,в 3 -11 тип, в 4 случаях выявлено микстинфицирование как ВПЧ 18 так и ВПЧ 11 типа. Изучение клеточного и гуморального иммунитета выявило следующее (табл. 1).
Таблица 1
Показатели клеточного и гуморального иммунитета
|
Показатели |
Показатели в норме |
Больные РШМ с ВПЧ 6-11 типа |
Р< |
Больные РШМ с ВПЧ 16,18, типа |
Р< |
|
СD 3 |
60±5.0% |
50.8±0.5% |
0.05 |
44.1±0.8% |
0.05 |
|
СD 4 |
40±3.0% |
31.5±0.3% |
0.05 |
26.7±0.5% |
0.05 |
|
СD 8 |
20±2.0% |
19.4±0.8% |
|
16.5±0.3% |
0.05 |
|
СD 20 |
24±2.0 % |
21.7±0.9% |
|
25.1±1.2% |
|
|
СD 16 |
10±2.0% |
12.9±0.5% |
0.05 |
8.4±0.7% |
0.05 |
|
СD 95 |
24±4.0% |
25.8±1.2% |
|
34.5±0.7% |
0.001 |
|
СD25 |
25±3.0% |
22.3±0.5% |
0.01 |
21.7±0.4% |
|
|
СD 71 |
20±2.0% |
23.1±0.8% |
|
22.4±0.2% |
|
|
Jg А |
197±24 мл% |
191.7±3.0% |
|
185.7±2.0 мг% |
|
|
Jg М |
105±9 мг% |
123.6±1.5% |
0.01 |
169±1.8 мг% |
0.001 |
|
Jg G |
1320±119 мг% |
1394.6±20.2% |
|
1603.7±15.1 мг% |
0.001 |
Изучение показателей клеточного и гуморального иммунитета выявило достоверное угнетение функциональной активности Т-лимфоцитов и их субпопуляций (CD3 – 44.1%, CD4 – 26.7 и CD8 – 16.5%), как у больных инфицированных низкоонкогенными типами ВПЧ (6 и 11), так и у женщин с наличием высокого онкогенного риска типов ВПЧ (16 и 18) . В-система иммунитета находилась в одинаковых пределах, как у женщин с ВПЧ 6 и 11 типа, так и у женщин с наличием ВПЧ 16 и 18 типов. Наблюдалось достоверное повышение NK-клеток (CD16) в группе женщин, инфицированных ВПЧ 11 и 6 типа (12.9%), что сопровождается достоверным повышением количества апоптирующих клеток CD95 – 34.5% (р<0.01). Со стороны гуморального иммунитета выявлена гиперпродукция иммуноглобулина G и M (р<0.001).
Полученные нами данные свидетельствуют о существенных изменениях цитотоксической активности, так называемых NK-клеток (натуральных киллеров). У женщин, инфицированных онкогенными папилломовирусами, наблюдалось прогрессирующее снижение цитотоксического индекса NK-клеток, коррелирующее со степенью изменений цервикального эпителия и максимально выраженное при РШМ. Еще более показательными были изменения интерферонового статуса, характеризующиеся снижением способности к продукции как α/β, так и γ-интерферонов.
Все больные получали сочетанное химио-лучевое лечение. Все больные получали стандартную лучевую терапию в СОД 49.3 Гр (РОД 1.7 Гр, 29 фракций) в течение 5 недель.Суммарная доза облучения на параметрий составляла 75 Гр, и на стенки таза - 55 Гр. Инфузию 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м2 и цисплатин в дозе 40 мг/м2 еженедельно на фоне лучевой терапии.
В основной группе одновременно иммунокорригирующий препарат Акридон форте назначался внутрь первые 2 дня по 2-4 таблетке 1 раз в сутки, затем по 2 таблетке 10 раз в 2 дня.
При лечении только химиолучевым методом объективный эффект составил 57.2% и полный в 7.1% ,тогда как в группе «химиолучевое лечение + иммунотерапия» соответственно 66.2 и 11.6%. Кроме того, при оценке побочных эффектов, таких как диарея, нейтропения, лейкопения, эметический синдром, анемия, отмечено, что, либо их не было, либо они были менее выражены в группе больных, получавших, наряду с основным методом, Акридон форте.
Повторные анализы клеточного и гуморального иммунитета, проведенные после лечения показали следующее (табл. 3):
Таблица 3
Показатели клеточного и гуморального иммунитета
|
|
Химиолучевое+иммунотерапия |
Химиолучевое лечение |
|
СD 3 |
55.5±0.6 |
39.2±0.4 |
|
СD 4 |
39.0±0.5 |
25.0±0.2 |
|
СD 8 |
18.9±0.6 |
16.3±0.3 |
|
СD20 |
24.0±0.8 |
24±0.6 |
|
СD 16 |
10.1±0.5 |
10.6±0.4 |
|
СD 95 |
24.5±0.6 |
21.3±0.8 |
|
СD 25 |
23.4±0.3 |
13.6±0.9 |
|
СD 71 |
21.5±0.5 |
20.1±1.1 |
|
Jg А |
189±3.0 |
156±2.5 |
|
Jg М |
140.7±2.4 |
166.2±1.9 |
|
JgG |
1403.1 ± 31.2 |
1633.3±20.2 |
Повторные исследования клеточного и гуморального иммунитета показали ,что при проведении иммунотерапии показатели Т-лимфоцитов, Т-супрессоров достигли нормы, тогда как уровень Т-хелперов изменился незначительно. Со стороны гуморального иммунитета также отмечалась нормализация показателей.
Иммунномодулирующие свойства Акридон форте :
Лавомакс обладает свойством индуцировать продукцию интерферона 3 типов: α-, β- и γ-интерферона. Противовирусное действие лавомакса реализуется в результате α- и β-интерферон-продуцирующего эффекта, что приводит к угнетению внутриклеточного размножения вирусов в инфицированных клетках и защите неинфицированных от проникновения вирусов. Отличием Акридон форте от других индукторов интерферона является способность длительно сохранять терапевтический уровень интерферонемии (до 8 недель после лечения), что способствует профилактике рецидивов. Иммуностимулирующий эффект препарата Акридон форте обусловлен γ-интерферониндуцирующим действием, что вызывает активацию Т-лимфоцитов, усиление антителообразования и стимуляцию фагоцитоза макрофагами. Согласно клиническим наблюдениям, лечение пациенты переносили хорошо, побочных явлений в процессе лечения не было выявлено.
Выводы
Применение Акридон форте в лечении рака шейки матки в сочетании с химиолучевой терапией позволяет усилить противоопухолевый эффект химиопрепаратов и лучевого воздействия за счет активизирующего влияния препарата на функции иммунной системы.
Таким образом, предварительные данные применения иммуномодулятора Акридон форте в комплексном лечении больных раком шейки матки позволяют значительно улучшить результаты лечения. Результаты данного исследования показывают, что применение препарата Акридон форте должно занять свое место в комплексном лечении рака шейки матки.
Литература
- Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. - М. – 2004.
- Киселев Ф.Л. - Биохимия, 2000, № 1, с. 79-9
- . Киселев Ф.Л. - В кн.: Клиническая онкология. М.: Медицина, 2005. с. 6—11.
- Козлов В.А., Черных Е.Р. Бюллетень СО РАМН, 2004, № 112 (2),, с. 113-119
- Bosch E.X., Burchell A.N., Schiffman M. et al. - Vaccine 2008, № 26(Suppl. 10), рр. 1—16
- Бохман Я.В. - Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина. – 1989
- Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. М.: Медицина, 1999, 135 с.
- Златник Е.Ю. Эндолимфатическая полихимиотерапия рака шейки матки III стадии. – Дисс. докт. мед. наук, Ростов-на-Дону, 2005, 307 с.